Was bringt ein zweiter Rezeptorweg? GIP und GLP-1 erklärt

Wenn Sie Zucker trinken, schüttet die Bauchspeicheldrüse deutlich mehr Insulin aus, als wenn dieselbe Zuckermenge direkt in die Vene gegeben wird. Die Differenz zwischen beiden Reaktionen heißt Inkretin-Effekt. Verantwortlich dafür sind zwei Hormone, die im Darm entstehen, sobald Nahrung dort ankommt. Sie melden der Bauchspeicheldrüse gewissermaßen vorab, dass Nährstoffe unterwegs sind.

Zwei Hormone, zwei Zelltypen

Das erste dieser Hormone ist GIP, kurz für glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid. Es stammt aus den K-Zellen, die vor allem im oberen Dünndarm sitzen. Das zweite ist GLP-1, das Glukagon-ähnliche Peptid 1. Es kommt aus den L-Zellen, die überwiegend weiter unten im Dünndarm und im Dickdarm liegen. Beide werden nach dem Essen freigesetzt und beide steigern die Insulinausschüttung nur dann, wenn der Blutzucker erhöht ist. Genau diese Glukoseabhängigkeit erklärt, warum Inkretine für sich genommen kaum Unterzuckerungen auslösen.

Warum die Wirkstoffe länger halten als die Hormone

Die körpereigenen Inkretine sind kurzlebig. Ein Enzym namens DPP-4 spaltet sie innerhalb weniger Minuten. Die Wirkstoffe, die in der Gewichtstherapie eingesetzt werden, sind deshalb so verändert, dass DPP-4 sie nicht mehr angreifen kann und sie zusätzlich an Eiweiße im Blut binden. Aus einem Hormon, das Minuten überdauert, wird so ein Arzneistoff, der bei den wöchentlich gespritzten Präparaten über eine Woche wirkt.

Der Unterschied zwischen den verfügbaren Präparaten liegt darin, an welchen dieser beiden Rezeptoren sie andocken. Semaglutid bindet allein am GLP-1-Rezeptor. Tirzepatid bindet am GLP-1-Rezeptor und am GIP-Rezeptor. Eine Übersicht über die Präparate und ihre Unterschiede finden Sie in unserem Vergleich der Abnehmspritzen.

GLP-1-Rezeptoren sitzen in der Bauchspeicheldrüse, in Hirnregionen, die Hunger und Sättigung regeln, und im Magen-Darm-Trakt. Daraus ergeben sich drei Effekte, die für die Gewichtsregulierung zählen: Das Sättigungsgefühl setzt früher ein, die Magenentleerung wird vor allem in der ersten Stunde nach dem Essen verzögert, und die Insulinausschüttung wird bei erhöhtem Blutzucker verstärkt, während die Glukagonfreisetzung gedämpft wird. Für die Erhaltungsdosis von 2,4 mg Semaglutid nennt die europäische Fachinformation über den ganzen Tag betrachtet keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Entleerungsrate mehr, vermutlich weil sich der Körper daran gewöhnt.

Wie stark das im Alltag wirkt, hat die Studie STEP 1 gezeigt. Über 68 Wochen verloren Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas unter wöchentlich 2,4 mg Semaglutid im Mittel 14,9 Prozent ihres Körpergewichts, unter Scheinmedikament 2,4 Prozent. Mindestens 5 Prozent verloren 83,5 Prozent der Behandelten, mindestens 10 Prozent immerhin 66,1 Prozent und mindestens 15 Prozent noch 47,9 Prozent. Alle Teilnehmenden erhielten zusätzlich eine Ernährungs- und Bewegungsberatung.

Beim GIP liegt der Fall komplizierter. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes ist die insulinsteigernde Wirkung von GIP deutlich abgeschwächt, während GLP-1 seine Wirkung weitgehend behält. Lange galt GIP deshalb als das schwächere der beiden Inkretine und als wenig aussichtsreicher Ansatzpunkt. Dass ein Wirkstoff mit zusätzlicher GIP-Komponente in Studien besser abschneidet, war in dieser Logik nicht zu erwarten.

GIP-Rezeptoren finden sich unter anderem im Fettgewebe und im zentralen Nervensystem. Diskutiert werden daher Effekte auf den Fettstoffwechsel und auf zentrale Sättigungssignale. Belastbar zuordnen lässt sich der Beitrag des GIP-Anteils bisher nicht, und dafür gibt es einen methodischen Grund: Tirzepatid spricht immer beide Rezeptoren gleichzeitig an. Ein zugelassener Wirkstoff, der ausschließlich am GIP-Rezeptor angreift, existiert nicht. Ohne einen solchen Vergleichsarm lässt sich aus den vorliegenden Studien nicht herausrechnen, welcher Teil des Effekts auf welchen Rezeptor entfällt.

Was sich sagen lässt, ist also: Der doppelte Ansatz führte in den Studien zu einem größeren Gewichtsverlust. Die Begründung dafür ist eine Hypothese, keine gesicherte Erklärung. Wer Ihnen den zweiten Rezeptorweg als abschließend verstandenen Mechanismus schildert, geht über den Stand der Forschung hinaus.

Drei Studien gehören zur Einordnung. SURMOUNT-1 prüfte Tirzepatid gegen Scheinmedikament, SURMOUNT-5 verglich Tirzepatid 15 mg direkt mit Semaglutid 2,4 mg, und STEP 1 ist die Zulassungsstudie zum wöchentlichen Semaglutid.

In SURMOUNT-1 erreichten je nach Dosisstufe 31,6, 55,5 und 62,9 Prozent der Behandelten einen Gewichtsverlust von mindestens 20 Prozent, unter Scheinmedikament waren es 1,3 Prozent. SURMOUNT-5 ist die aussagekräftigere der beiden Tirzepatid-Studien für die Frage nach dem zweiten Rezeptorweg, weil dort beide Wirkstoffe unter denselben Bedingungen geprüft wurden. Der Abstand betrug 6,2 Prozentpunkte zugunsten des doppelten Ansatzes.

Zwei Einschränkungen gehören dazu. Erstens sind Mittelwerte keine Prognose für den Einzelfall, die Streuung innerhalb der Studien war erheblich. Zweitens lassen sich Zahlen aus verschiedenen Studien nicht einfach nebeneinanderlegen, weil Teilnehmende, Studiendauer und Begleitprogramm sich unterscheiden. Belastbar ist der direkte Vergleich, nicht die Gegenüberstellung von STEP 1 und SURMOUNT-1.

Am Rahmen der Therapie ändert der zusätzliche Rezeptor wenig. Beide Wirkstoffe sind in der EU unter denselben Voraussetzungen zur Gewichtsregulierung zugelassen: ab einem BMI von 30 oder ab 27 mit einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung, jeweils zusätzlich zu einer kalorienreduzierten Ernährung und mehr Bewegung. Was das im Einzelnen bedeutet, steht auf unserer Seite zu Übergewicht und Adipositas.

Auch das Nebenwirkungsprofil bleibt im Kern dasselbe. Im Vordergrund stehen Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, vor allem Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung. Sie treten meist in den ersten Wochen und nach jeder Dosiserhöhung auf und lassen bei vielen Menschen wieder nach. Deshalb wird bei beiden Wirkstoffen langsam aufdosiert, in Schritten von mindestens vier Wochen.

Unterschiede gibt es in den praktischen Regeln:

• Vergessene Dosis: Bei Tirzepatid darf sie innerhalb von vier Tagen nachgeholt werden, bei wöchentlichem Semaglutid innerhalb von fünf Tagen. Danach wird die Dosis ausgelassen.
• Wechsel des Wochentags: Bei beiden Wirkstoffen müssen zwischen zwei Anwendungen mindestens drei Tage liegen.
• Dosisstufen: Tirzepatid wird in Schritten von 2,5 mg gesteigert, die Erhaltungsdosen sind 5, 10 oder 15 mg. Wöchentliches Semaglutid geht von 0,25 mg über mehrere Stufen bis 2,4 mg, daneben nennt die Fachinformation eine optionale Stufe von 7,2 mg.

Unverändert bleibt schließlich das, was nach dem Absetzen passiert. In der Nachbeobachtung von STEP 1 hatten die Teilnehmenden ein Jahr nach dem Ende der Behandlung 11,6 Prozentpunkte des verlorenen Gewichts wieder zugelegt, also etwa zwei Drittel. Auch Blutdruck und Blutfette näherten sich wieder den Ausgangswerten. Ein zweiter Rezeptorweg ändert daran nichts, weil er an derselben Stelle ansetzt: an Signalen, die nur so lange gesendet werden, wie der Wirkstoff im Körper ist. Wie lange eine solche Therapie sinnvollerweise läuft, haben wir in einem eigenen Beitrag zur Therapiedauer beschrieben. Fachliche Angaben zu einzelnen Präparaten stehen auf den jeweiligen Produktseiten, etwa zu Tirzepatid als Fertigpen.