Wie senkt ein Biguanid den Blutzucker?

Biguanide sind eine kleine Wirkstoffgruppe mit einem botanischen Vorbild. Die Geißraute, Galega officinalis, wurde in Europa jahrhundertelang gegen häufiges Wasserlassen und übermäßigen Durst verwendet, also gegen Beschwerden, die heute dem Diabetes zugeordnet werden. In der Pflanze steckt Guanidin. Es senkt den Blutzucker, ist in reiner Form für eine Behandlung aber zu giftig.

Aus dieser Beobachtung entstanden in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts abgewandelte Moleküle. Drei davon kamen in den 1950er Jahren in den Handel: Phenformin, Buformin und Metformin. Bei den ersten beiden häuften sich Berichte über schwere Übersäuerungen des Blutes, sogenannte Laktatazidosen. Sie wurden in den 1970er Jahren wieder vom Markt genommen. Metformin blieb und ist heute das einzige Biguanid, das in Deutschland zur Diabetestherapie verordnet wird.

Die Frage nach „dem Biguanid“ ist in der Praxis also eine Frage nach Metformin. Der Wirkstoff ist seit Langem als Generikum verfügbar und steht bei Diabetes Typ 2 an erster Stelle der medikamentösen Behandlung, gemeinsam mit Ernährungsumstellung und mehr Bewegung.

Anders als Sulfonylharnstoffe oder Insulin wirkt ein Biguanid nicht an der Bauchspeicheldrüse. Es zwingt den Körper nicht dazu, mehr Insulin auszuschütten. Stattdessen setzt es an drei Stellen an, an denen Zucker ins Blut gelangt oder es wieder verlässt.

Die Leber als wichtigster Ansatzpunkt

Die Leber gibt auch ohne Mahlzeit ständig Zucker ins Blut ab. Sie baut ihn aus Vorstufen neu auf, ein Vorgang mit dem Namen Glukoneogenese. Bei Typ-2-Diabetes läuft dieser Vorgang zu stark, weshalb schon der Nüchternwert am Morgen erhöht ist. Metformin dämpft die Zuckerneubildung in der Leberzelle. Das gilt als sein wichtigster Wirkmechanismus und erklärt, warum sich vor allem der Nüchternblutzucker bessert.

Muskel- und Fettgewebe

Bei Insulinresistenz reagieren Muskel- und Fettzellen schwächer auf das eigene Insulin. Sie holen zu wenig Zucker aus dem Blut. Metformin verbessert diese Empfindlichkeit, sodass dieselbe Menge Insulin wieder mehr bewirkt. Der Körper braucht dafür kein zusätzliches Hormon, er nutzt das vorhandene besser.

Der Darm

Ein Teil des Wirkstoffs bleibt lange in der Darmwand und erreicht dort hohe Konzentrationen. Die Aufnahme von Zucker aus der Nahrung verzögert sich, wodurch die Werte nach dem Essen flacher ansteigen. Dieselbe hohe Konzentration im Darm erklärt auch, warum die häufigsten Nebenwirkungen den Magen-Darm-Trakt betreffen.

Aus dem Wirkprinzip folgen die praktischen Regeln der Einnahme.

Einnahme und Aufdosierung

Der Wirkstoff wird zu oder direkt nach den Mahlzeiten eingenommen, weil das die Magen-Darm-Beschwerden dämpft. Begonnen wird niedrig, meist mit 500 mg abends oder 850 mg einmal täglich. Alle ein bis zwei Wochen kann die Dosis erhöht werden, bis die übliche Erhaltungsmenge von etwa 2000 mg pro Tag erreicht ist, verteilt auf zwei bis drei Gaben. Die Höchstdosis liegt bei 3000 mg täglich. Retardtabletten geben den Wirkstoff verzögert ab und werden von manchen Menschen besser vertragen. Sie dürfen nicht geteilt oder zerkaut werden.

Häufige Nebenwirkungen

• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten sehr häufig auf, also bei mehr als 1 von 10 Behandelten. Sie zeigen sich vor allem in den ersten Wochen und lassen meist nach.
• Ein metallischer Geschmack im Mund ist häufig, also bei bis zu 1 von 10 Behandelten.
• Ein niedriger Vitamin-B12-Spiegel wird seit der Sicherheitsbewertung der britischen Arzneimittelbehörde MHRA vom Juni 2022 ebenfalls als häufig geführt, also bis zu 1 von 10. Die Behörde empfiehlt Kontrollen bei Menschen mit Risikofaktoren oder mit Beschwerden wie Müdigkeit, Blässe oder Kribbeln in Händen und Füßen.

Zwei Eigenschaften unterscheiden das Biguanid von vielen anderen Blutzuckersenkern. Es löst als alleinige Therapie keine Unterzuckerung aus, und es führt nicht zu einer Gewichtszunahme. Das Gewicht bleibt meist stabil oder geht leicht zurück. Ein Mittel zur Gewichtsabnahme ist der Wirkstoff damit nicht.

Weil Metformin über die Niere ausgeschieden wird, verdienen Arzneimittel Aufmerksamkeit, die die Nierenfunktion beeinflussen, etwa entwässernde Mittel oder ACE-Hemmer. Welche Kombinationen sonst noch heikel werden können, haben wir in einem eigenen Beitrag zu Wechselwirkungen zusammengestellt.

Die seltenste, aber ernsteste Nebenwirkung ist die Laktatazidose, eine Übersäuerung des Blutes durch Milchsäure. Sie folgt aus dem Wirkmechanismus. Der Stoffwechsel verschiebt sich in Richtung eines Abbauwegs, bei dem Laktat anfällt, und die Verwertung dieses Laktats in der Leber wird zugleich gebremst. Solange Nieren und Kreislauf normal arbeiten, wird die Säure abgeräumt. Staut sich der Wirkstoff dagegen an oder ist das Gewebe schlecht mit Sauerstoff versorgt, kann sie überhandnehmen. In der Fachinformation ist die Laktatazidose als sehr selten eingestuft, also weniger als 1 Fall pro 10.000 Behandelten.

Wann der Wirkstoff nicht infrage kommt

• Nierenfunktion mit einer eGFR unter 30 ml/min. Zwischen 30 und 44 ml/min sind höchstens 1000 mg pro Tag vorgesehen, mit engmaschiger Kontrolle.
• Diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma.
• Zustände, die den Kreislauf oder die Nieren akut belasten, etwa schwere Infektionen, starke Austrocknung oder ein Schock.
• Schwere Lebererkrankung, Alkoholvergiftung und Alkoholabhängigkeit.
• Erkrankungen mit Sauerstoffmangel im Gewebe, etwa eine schwere Herz- oder Atemschwäche.

Geplante und ungeplante Pausen

Vor einer Untersuchung mit jodhaltigem Kontrastmittel, etwa einer Computertomografie, wird der Wirkstoff abgesetzt. Frühestens 48 Stunden danach und nach Kontrolle der Nierenwerte wird er wieder begonnen. Dasselbe gilt sinngemäß vor Operationen in Narkose. Auch ungeplant kann eine Pause nötig sein, etwa bei anhaltendem Erbrechen, starkem Durchfall, hohem Fieber oder wenn kaum getrunken wird. In diesen Lagen kann die Nierenleistung kurzfristig einbrechen. Sprechen Sie eine solche Pause ärztlich ab, statt sie eigenmächtig zu beginnen oder zu beenden.

Größere Mengen Alkohol erhöhen das Risiko zusätzlich, weil sie den Laktatabbau in der Leber stören. Warnzeichen einer Laktatazidose sind Muskelschmerzen, eine auffällig tiefe und schnelle Atmung, Übelkeit mit Erbrechen, Bauchschmerzen, Frieren und ausgeprägte Schwäche. Sie gehören sofort ärztlich abgeklärt.

Warum ein alter Wirkstoff seinen Platz behauptet, zeigt eine britische Langzeitstudie von 1998. In einem Teil des UKPDS-Programms wurden 753 übergewichtige Menschen mit Typ-2-Diabetes über im Median 10,7 Jahre begleitet. Unter Metformin traten diabetesbezogene Endpunkte um 32 Prozent seltener auf als unter alleiniger Ernährungsbehandlung, die Gesamtsterblichkeit lag um 36 Prozent niedriger, diabetesbezogene Todesfälle um 42 Prozent. Das sind relative Angaben aus einer einzelnen Studie an einer ausgewählten Gruppe und keine Zusage für den Einzelfall.

Auch vor dem manifesten Diabetes wurde der Wirkstoff untersucht. Im amerikanischen Diabetes Prevention Program erkrankten über durchschnittlich 2,8 Jahre 11,0 von 100 Personen pro Jahr unter Placebo neu an Diabetes, 7,8 unter Metformin und 4,8 unter einem angeleiteten Lebensstilprogramm. Das entspricht einer relativen Senkung um 31 Prozent durch das Medikament und um 58 Prozent durch Ernährung und Bewegung. Der Vergleich fällt damit deutlich zugunsten der Lebensstiländerung aus. Was ein HbA1c zwischen 5,7 und 6,4 Prozent überhaupt bedeutet, ordnet unser Beitrag zum Prädiabetes ein.

In der Nationalen VersorgungsLeitlinie zum Typ-2-Diabetes bleibt Metformin die erste medikamentöse Option neben Ernährung und Bewegung. Reicht das nicht aus, wird kombiniert, etwa mit SGLT-2-Hemmern, GLP-1-Rezeptoragonisten oder Insulin. Welche Rolle Blutdruck, Blutfette und Fußpflege daneben spielen, beschreibt unser Beitrag zu Symptomen und Behandlung im Alltag.